原發性混合型冷球蛋白血癥性血管炎的癥狀是什么？原發性混合型冷球蛋白血癥性血管炎怎么治療？

　　1、發病原因

　　本病的病因和發病機制目前尚不十分清楚。近年來有人發現乙型肝炎病毒感染者此病的發病率較高。但已肯定，它是一種自身免疫性風濕病，體內自身免疫反應所形成的混合型冷球蛋白對其發病起決定性作用。所謂的冷球蛋白是指在低溫時可發生可逆性凝集的蛋白質復合物，其主要成分是免疫球蛋白，也包含少量纖維蛋白原、脂蛋白、膠原蛋白、補體及其他血清蛋白成分。從免疫化學方面將冷球蛋白分為3種類型：Ⅰ型為單克隆冷球蛋白型，含有兩種或兩種以上單克隆抗體，包括有IgA、IgG和IgM；Ⅱ型為單克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG-IgG型等；Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原發性冷球蛋白血癥主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白為冷凝集的類風濕因子(RF)，其中含有IgM，起抗體作用，能與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇結合，形成免疫復合物并發生免疫炎癥反應。偶爾混合型冷球蛋白中的IgA起抗體作用，可與多克隆IgG的Fc段抗原決定簇反應。混合冷球蛋白中的IgG成分為多克隆抗體，不具有類風濕因子的生物功能，它的冷凝集性取決于所含的IgM，但引起冷凝集必須有IgG的參與，若IgG與特異性抗原形成復合物，則IgG特別易與IgM相互作用，從而表現IgG對混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但這種抗原作用必須在適當的抗原與IgG作用之后，使后者結構發生改變，才能顯示出現。

　　2、發病機制

　　冷球蛋白致病的作用機制尚不十分清楚。研究證明：冷球蛋白作為免疫復合物沉積于血管壁上，激活補體經典途徑和旁路途徑，使小血管產生免疫性血管炎，導致受累血管所在部位的組織缺血。同時，也由于血管內皮細胞功能失調和血液黏度增高、紅細胞凝集、凝血及血小板功能異常等加重組織缺血，從而發生一系列臨床癥狀。這一機制在繼發性冷球蛋白血癥如系統性紅斑狼瘡等疾病中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用還取決于它的耐冷程度和結合補體的能力，在室溫下可冷凝的冷球蛋白容易沉積而起致病作用，容易結合補體的混合冷球蛋白引起的免疫病理損傷作用也較強。

　　皮膚活檢顯示為白細胞破碎性血管炎，其病理改變為皮下毛細血管、小動脈、小靜脈血管內皮細胞腫脹、炎性變性與壞死，周圍有中性粒細胞浸潤，有時伴有類纖維蛋白沉積。在內臟的活組織檢查也同樣可見到與皮膚相似的血管炎性病變。

　　腎臟活檢可有廣泛性增生性腎小球腎炎，受累的腎小球基底膜增厚伴中性粒細胞浸潤，也可見有局灶性腎炎和膜增殖型腎炎，但有時增生反應較輕，這些變化主要由于冷球蛋白參與形成的免疫復合物沉積于腎小球的血管內膜所致。在許多病例中發現毛細血管內皮增生和基底膜內嗜酸沉淀物，尤其是在急性腎功能衰竭的患者，可見有大片基底膜內嗜酸沉淀物以及完全性毛細血管腔閉塞，基底膜碎裂，類似于膜增殖型腎炎的改變。另有一些病例可出現伴隨發生的局灶性纖維蛋白樣壞死性腎動脈炎，腎小管和腎實質損傷較輕。部分病例可見有腎間質內漿細胞和淋巴細胞浸潤，并伴有纖維化。少數病例的毛細血管內皮細胞內可見有包涵體結晶。

　　電子顯微鏡下可見血管內皮下沉積物中冷結晶包涵體及纖維素和管狀結構。免疫病理學檢查在栓子內和血管壁內可出現IgM、IgG和C3沉著。這些物質也沉著在基底膜上而呈顆粒狀分布，從而證明了免疫在本病發病中所起的作用。

　　本病可與舍格倫綜合征、橋本甲狀腺炎、克羅恩病等重疊，病程后期可合并全身性感染，如結核、革蘭陰性桿菌感染。

　　結核病是由結核分枝桿菌復合群，引起的慢性感染性疾病，可累及全身多器官系統，最常見的患病部位是肺臟，占各器官結核病總數的80-90％。也可以累及肝、腎、腦、淋巴結等器官。革蘭陽性菌、革蘭陰性菌是根據對細菌進行革蘭氏染色的結果來區分的，如果將細菌作革蘭氏染色，凡染后菌體呈紫色的，稱“革蘭氏陽性菌”，菌體呈伊紅色，稱“革蘭氏陰性菌”。

　　病程早期多數患者僅表現為遇冷或接觸冷水時出現手指或足趾雷諾現象，但這些病例中并非出現肢端蒼白-發紺-紫紅色這種典型的雷諾現象經過，而是更多的病例出現發紺為主要表現過程，隨著病情的發展，遇冷時尚可出現肢體疼痛，麻木，也可有關節疼痛或肌肉疼痛，甚至出現紫癜或皮膚紫色花紋。

　　1、皮膚黏膜損害：最常見為反復發作性可觸及的非血小板減少性紫癜，無瘙癢，常分布于下肢，尤其是踝周圍，也可在鼻，耳，口腔等其他暴露部位，紫癜呈間歇發作，成批出現，每次發作可持續數天到1周，多數病例可反復發作多年，消退后局部可留色素沉著，在踝等關節處的皮損有時可出現皮膚潰瘍。

　　雖然遇冷，外傷，運動，長期站立或急性感染可以誘發皮膚損害，但其癥狀與環境溫度無關，其癥狀在夏季較冬季為重者也屬常見，盡管冷球蛋白血癥仍在進行性發展，但紫癜偶可自行緩解，不少病例可反復出現寒冷性蕁麻疹，這些皮膚黏膜的表現有時可為疾病活動的惟一癥狀。

　　2、關節：多關節疼痛是本病的另一種常見的早期表現，全身任何關節均可受累，但以手和踝關節最為常見，有時癥狀發作可伴有肌痛，甚至無關節癥狀的情況下也可出現輕度肌痛和乏力，關節肌肉的癥狀有時與整個病情不平行，可隨著病情的發展而消失，這種關節病變常無明顯的晨僵現象。

　　3、腎損害：半數以上的患者有腎臟受累的表現，其中部分患者有水腫，大量蛋白尿和高血壓，大部分腎損害的患者表現為急，慢性腎小球腎炎，少數患者可出現急進性腎炎，甚至很快發展為尿毒癥，腎臟損害有時是無癥狀性的，許多有腎臟損害的患者是通過常規化驗或隨訪過程中發現有蛋白尿，血尿，膿尿及紅細胞管型，尿蛋白主要為白蛋白，而尿液輕鏈和本-周蛋白不高，因此在對本病檢查時應對腎臟及其功能做常規檢查。

　　4、消化系統：有2/3的患者可出現肝臟不同程度的腫大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能異常，這些患者的大部通常是無癥狀的，嚴重的患者由于肝病甚至肝硬化而致門脈高壓，或急進性肝功能衰竭，肝臟活組織常顯示為不同程度的肝炎，血管炎，肝硬化和纖維化，有漿細胞和淋巴細胞浸潤，在這些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗體的陽性率很高，胃腸道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可誘致腹痛發作或加劇，有時患者可出現上消化道出血或便血，大便隱血試驗陽性；腸系膜動脈供血不足時可引起腹瀉或便秘，個別患者可發生非典型性消化性潰瘍。

　　5、神經系統：約1/3的患者可出現中樞神經系統癥狀，Ⅲ型較Ⅰ，Ⅱ型的患者更常見，表現為腦病，腦神經麻痹，錐體束征，脊髓炎和錐體外系統表現，這些病變主要是由冷球蛋白在中樞神經系統血管壁的沉積，造成中樞的血管炎癥，使該部位發生淤血，出血和炎性細胞浸潤，同時可有神經脫髓鞘發生，一些患者也可有多發性非對稱性周圍神經病變，早期表現為感覺異常，也可出現運動障礙，肌萎縮，肌力減退和肌電圖異常。

　　6、其他：本病也可累及心臟，表現為心肌炎，冠狀動脈炎，一過性心包炎和心律失常等，但發生率較低，常常是無癥狀性的，肺部受累可表現為肺間質纖維化和輕度胸膜炎，個別病例可出現腎上腺皮質和胰腺受累的現象，往往是通過病理學檢查而發現的，有時可出現全身淺淋巴結腫大或下肢淋巴結腫大。

　　1、避免寒冷刺激，注意保暖。對下肢有紫癜的患者應減少站立時間。早診斷，早治療。

　　2、數九寒冬時節，為了防寒保暖、少生疾病，此時節，公眾要根據天氣情況及時增添衣服，衣褲既要保暖性能好，又要柔軟寬松，不宜穿得過緊，以利血液流暢。

　　3、俗話說：“冬天動一動、少鬧一場病”“冬天懶一懶、多喝藥一碗。”因此，此時節一定要進行適當的御寒鍛煉和體育鍛煉。比如平時要堅持用冷水洗臉，慢跑、打拳、舞劍等方式，都可以提高機體對寒冷的適應性和耐寒能力。

　　4、除了多穿衣服和加強體育鍛煉之外，在日常飲食中，還應多吃些御寒食物，如海帶、紫菜、菠菜、大白菜、玉米、藕、胡蘿卜、山芋、百合、羊肉、牛肉等，這些食物可以提高機體的御寒能力。

　　1、血常規及血沉：部分患者有輕度貧血，白細胞可有輕度升高或減少，血液黏稠度增加，紅細胞呈串錢樣排列，多數患者血沉增快。

　　2、尿常規：半數以上患者可出現蛋白尿，血尿，管型和膿細胞。

　　3、生化學檢查：約2/3的患者可有肝功能異常，血清GPT升高和膽紅素升高等，當腎功能受累時可出現BUN升高，血鉀升高和CO2CP降低，蛋白電泳示γ球蛋白升高。

　　4、免疫學檢查：血清IgG，IgM升高，有時IgA升高，補體降低，少數患者可有類風濕因子和抗核抗體陽性，部分患者細胞免疫低下。

　　血清冷球蛋白測定是本病的特異性檢查，于室溫下采空腹靜脈血5ml，置潔凈的普通試管中，不加抗凝劑，立刻置于37℃水浴1～2h使其凝固，然后在37℃，3000r/min條件下離心，所得血清在同樣條件下再離心1次，以保證血清中無血細胞存在，將第2次離心后所得血清再移入5ml刻度的離心管中，在4℃冰箱內孵育72h，冷孵育后的血清在4℃，3200r/min條件下離心15min，如有沉淀，移去上面的血清，再將冷球蛋白沉淀：用4℃生理鹽水洗滌，再冷離心，再洗滌，反復3～5次，直到最后在洗滌上清液內測不到蛋白為止，然后將凈化的冷沉淀溶于適量的0.05mmol/L，pH8.2的巴比妥緩沖液冷球蛋白定量和免疫化學分析，測定冷球蛋白中所含的IgM，IgG，IgA和C3，冷球蛋白大于14mg/L為陽性，但應注意由于各種族人群，地區和實驗室條件不一，冷球蛋白測定值不完全統一，應根據實際情況確定標準值。

　　營養合理：食物應當盡量做到多樣化，粗細糧搭配均衡。多吃豆類，蘑菇類食物。

　　1、每天最多一個雞蛋；

　　2、牛奶最多半斤；

　　3、綠色蔬菜多吃。多吃新鮮的蔬菜和水果。新鮮的蔬菜和水果含有大量人體所需的營養成分。

　　4、海帶、紫菜、木耳多食。

　　5、豆制品+粗糧多吃。

　　6、精神要放松、不要每天都想著自己的病患；

　　7、要適當活動與人交流。

　　8、絕對不能抽煙、喝酒、低鹽飲食為好，發現水腫停止進鹽。

　　一、治療

　　冷球蛋白血癥的治療依病情輕重而不同，重癥患者應將原發病治療與對癥治療和免疫調節治療合理聯合應用，以達到較好的效果。但目前治療中仍存在療效不甚滿意、復發率高等問題。

　　1、一般治療：患者應防止寒冷刺激，注意保暖，關節痛給予非甾類消炎鎮痛藥。下肢紫癜者避免久立。有雷諾現象者可給予血管擴張劑如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝劑如腸溶阿司匹林(50～100mg/d)。

　　2、病原治療：有報道細菌性心內膜炎經抗菌治療后冷球蛋白血癥也隨之好轉。故如有明確病原者應給予相應的治療。丙型肝炎病毒感染者可用重組α-干擾素治療。用法為3萬U，3次/周，3個月為1療程，也有用至1年的長療程療法。在治療期間至少50％以上的患者可有臨床及血清學改善。停藥后有部分病人易復發。此外，α-干擾素的長期應用有一定的副作用，使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者經α-干擾素治療后也有一定療效。

　　3、血漿置換：血漿置換是治療本病的一個有效的措施，特別是有嚴重血管炎和重要臟器損害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原體，解除單核-巨噬系統的封閉狀態，恢復其吞噬功能。血漿置換的量和次數以及間隔時間無一定限制。血漿置換后須聯用免疫抑制藥，以防止異常免疫球蛋白反跳。

　　4、糖皮質激素和免疫抑制藥：當病情嚴重且伴有進行性腎臟或神經病變時，應用大劑量糖皮質激素如潑尼松(強的松)每天1mg/kg，甚至更大量。療程3～6周，顯效后逐漸減量。免疫抑制藥如環磷酰胺的沖擊療法也可以使用，用量為0.5～1.0g/m2體表面積，3～4周1次。需注意有感染原時應加強病原治療。

　　5、其他治療方法：有人應用大劑量免疫球蛋白靜脈沖擊治療，劑量400mg/(kg·d)，連用5天。因病例少，不宜評價。也有采用脾臟切除術取得一定療效的。金匱腎氣丸治療本病有效，有待進一步觀察。

　　二、預后

　　無腎炎者預后較好。患者晚期多死于腎功能衰竭和感染。